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Chemiegebäude: Ein großes, breites, graues Gebäude mit Fensterfronten und Balkonen vor den Fenstern, die mit roten Metallstangen abgegrenzt werden. In der Mitte eine Treppe, auf der Menschen sitzen und links vor der Treppe Fahrräder in Fahrradständern. © Roland Baege​/​TU Dortmund
Neues aus der Fakultät

Archiv 2021

Zelluläres Modellsystem ermöglicht die Ent­wick­lung von neuartigen che­mi­schen Werkzeugen

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  • Neues aus der Fakultät 2021
Grafikillustration © AK-Rauh​/​TU Dortmund
Die Kombination aus Struktur-basiertem Design, biochemischer Charakterisierung und einem neuen innovativen zel­lu­lä­ren System ermöglichte die Identifizierung vielversprechender chemischer Werkzeuge.
Die Proteinkinase Akt spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Krebs. Die unterschiedlichen Funktionen ihrer Isoformen sind jedoch bis heute nicht geklärt, was vor allem auf den Mangel an geeigneten biochemischen und zel­lu­lä­ren Aufklärungsstrategien zurückzuführen ist. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Rauh beschreibt in einer neuen Studie ein innovatives, zelluläres Modellsystem, das die Bewertung neuartiger Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren in einer komplexen Umgebung ermöglicht. In einem ersten Proof-of-Concept ermöglichten die so entwickelten che­mi­schen Werkzeuge Studien zu selektiven Effekten der Akt-Hemmung in Krebszellen und werden somit zur Klärung der Akt Isoform-spezifischen Funktionen in Gesundheit und Krankheit beitragen und die Ent­wick­lung von Therapeutika der nächsten Generation fördern.

In dieser Pub­li­ka­tion beschreibt die Forschungsgruppe ein neuartiges zelluläres Modellsystem auf der Grundlage von Akt-Isoform-abhängigen Ba/F3-Zelllinien, das die Bewertung innovativer Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren in einem komplexen System ermöglicht. Kürzlich entwickelte Pyrazinon-basierte kovalent-allosterische Akt-Inhibitoren (engl. covalent-allosteric Akt inhibitors, CAAIs) (DOI: 10.1002/anie.201909857) inspirierten einen strukturgeleiteten Design-Ansatz, und in Kombination mit einer gründlichen Analyse der Akt-Isoform-Homologiemodelle wurde eine Reihe verschiedener und chemisch zugänglicher Pyridin-basierter CAAIs entworfen und synthetisiert. Zusätzliche Strukturdaten von zwei Akt1-Proteinkristallstrukturen im Komplex mit dieser innovativen Klasse von Inhibitoren, welche das Enzym irreversibel modifizieren und in einer inaktiven Form sperren, untermauern den Designansatz. Darüber hinaus wurden quantitative kinetische Messungen durchgeführt, um die synthetisierten Ver­bin­dun­gen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften zu untersuchen. Die Kombination aus biochemischer Charakterisierung, Strukturdaten und dem hier neu entwickelten zel­lu­lä­ren System ermöglichte es vielversprechenden Inhibitoren zu identifizieren. Diese Liganden eignen sich als sogenannte chemische Sonden für weitere Aufklärungsstudien und zeigten vielversprechende Ergebnisse in menschlichen Krebszellen.

Quambusch/Depta/Rauh © AK-Rauh​/​TU Dortmund
Die Doktorandinnen Lena Quambusch (l.) und Laura Depta (m.) und Prof. Daniel Rauh (r.) haben ihre Erkenntnisse kürzlich in der international bekannten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Die For­schungs­er­geb­nis­se be­rich­tet das Team in der international angesehenen Fach­zeitschrift Nature Communications. Gefördert wurde dieses Projekt u.a. vom Bundesministerium für Bildung und Forschung, dem Land Nordrhein-Westfalen (NRW), und der Europäischen Union (Europäischer Fonds für regionale Ent­wick­lung: In Ihre Zukunft investieren) Drug Discovery Hub Dortmund (DDHD) und KomIT.

 

“Cellular model system to dissect the isoform-selectivity of Akt inhibitors”

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