Strukturbiologie gegen Resistenzen: Neue Ansätze für die Wirkstoffentwicklung bei GIST
- Neues aus der Fakultät 2026
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind seltene Tumoren des Magen-Darm-Traktes. Ursache sind meist genetische Veränderungen (Mutationen) in den Proteinen KIT oder PDGFRA, die zu einem unkontrollierten Wachstum der Tumorzellen beitragen. Zielgerichtete Medikamente haben die Behandlungsmöglichkeiten für GIST in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Im Verlauf der Therapie können jedoch weitere Mutationen entstehen, durch die Tumorzellen zunehmend resistent gegenüber den eingesetzten Wirkstoffen werden.
Seit mehr als fünfzehn Jahren erforschen Wissenschaftlerinnen der Arbeitsgruppe Rauh gemeinsam mit den Arbeitsgruppen um Prof. Sebastian Bauer am Westdeutschen Tumorzentrum in Essen und Dr. Sonja Sievers am Max-Planck-Institut in Dortmund die molekularen Grundlagen der Medikamentenresistenz bei GIST. Gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen der TU München konnte das interdisziplinäre Forschungsteam nun neue Einblicke in die strukturellen Grundlagen solcher Resistenzmechanismen gewinnen. Die Ergebnisse wurden unter dem Titel „Structure-based Scaffold Hopping Reveals Strategies to Overcome Oncogenic KIT and PDGFRA Mutation-Driven Drug Resistance in GIST“ in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.
Im Zentrum der Studie standen die Onkoproteine KIT und PDGFRA, die bei der Entstehung von GIST und als Angriffspunkte zielgerichteter Therapien eine zentrale Rolle spielen. Mithilfe der Protein-Röntgenkristallographie bestimmten die Forschenden dreidimensionale Strukturen verschiedener Proteinvarianten im Komplex mit dem Arzneistoff Avapritinib sowie mit neu entwickelten Hemmstoffen. Die Analysen zeigen auf atomarer Ebene, wie die komplexe Resistenzmutation PDGFRA-G680R die Wechselwirkungen mit dem Arzneistoff verändert und dessen Wirksamkeit beeinträchtigt.
Auf Grundlage dieser strukturellen Erkenntnisse entwickelte und untersuchte das Team neue chemische Hemmstoffe, die auch gegenüber resistenten Proteinvarianten eine hohe Aktivität zeigen. In biochemischen und zellbasierten Untersuchungen wiesen einige dieser Verbindungen zudem eine verbesserte Selektivität auf. Eine hohe Selektivität ist eine wichtige Voraussetzung bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe, da unerwünschte Wechselwirkungen mit anderen Proteinen möglichst vermieden werden sollen.
Mit insgesamt 14 aufgeklärten Ko-Kristallstrukturen ermöglicht die Studie einen detaillierten Vergleich der Wechselwirkungen verschiedener Wirkstoffklassen mit den Onkoproteinen KIT und PDGFRA. Die Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen der Medikamentenresistenz bei GIST bei und liefern Ansatzpunkte für die rationale Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen resistente Tumorvarianten.
Die gemeinsame Forschung wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), den Drug Discovery Hub Dortmund (DDHD), das Land NRW (Forschungsnetzwerk CANTAR), das Mercator Research Center Ruhr (IGNITE), der Deutschen Krebshilfe (TACTIC, preCDD) und der European Synchrotron Radiation Facility (ESFR, MX-2580 and MX-2681) gefördert.
Zur Publikation:
T Schulz, M Beerbaum, A Scrima, H Jantzen, A Teuber, T Mühlenberg, L Ebel, F Garcia-Fossa, A George, N Berner, J Weisner, M P Müller, S Wilhelm, S Sievers, S Bauer, D Rauh.
Structure-based scaffold hopping reveals strategies to overcome oncogenic KIT and PDGFRA mutation-driven drug-resistance in GIST.
Nat Commun 2026; 17(1):7932.
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