Prof. Dr. Müge Kasanmascheff erhält DFG-Förderung
- Neues aus der Fakultät 2026
Ribonukleotid-Reduktasen (RNRs) sind unverzichtbare Enzyme, die Ribonukleotide in Desoxyribonukleotide umwandeln und damit die einzige Quelle für die de-novo-Synthese der DNA-Bausteine bei Replikation und Reparatur darstellen. Klasse-Ia-Enzyme, darunter die RNRs aus E. coli und dem Menschen, nutzen hierfür einen Eisen-Tyrosyl-Radikal-Metallkofaktor in ihrer β2-Untereinheit. Obwohl Eisen unter Standardbedingungen das einzige Metall ist, das diesen aktiven Kofaktor erzeugt, kann Mangan ebenfalls in die β2-Untereinheit eingebaut werden, mit bislang widersprüchlichen und kaum verstandenen Folgen für Struktur und Aktivität des Enzyms.
Genau hier setzt das Projekt an: In drei aufeinander aufbauenden Schritten soll untersucht werden, wie viel Mangan in das Enzym eingebaut wird, welche Strukturen dabei entstehen und wie sich dies auf die Enzymaktivität auswirkt. Erste Vorarbeiten der Gruppe haben dabei bereits eine überraschende Entdeckung geliefert: Innerhalb des β2-Dimers, einem zentralen Bestandteil des Enzyms, können beide Hälften gleichzeitig unterschiedliche Metallzentren tragen. Dieses unerwartete Ungleichgewicht widerspricht dem bislang vorherrschenden Modell, nach dem beide Hälften stets identisch besetzt sein sollten, und wirft grundlegende neue Fragen zur Regulation des Enzyms auf.
Da RNRs als etablierte Zielstrukturen für Krebsmedikamente gelten, könnten die Ergebnisse des Projekts neue therapeutische Ansätze eröffnen. Die gezielte Beeinflussung der Metallkofaktor-Assemblierung bietet eine bisher wenig erforschte Möglichkeit, das Enzym zu hemmen und so die Grundlage für neuartige Wirkstoffe zu legen.