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Studierende laufen über den Campus Nord. Es ist eine große rote Skulptur in Form von großen Zahnrädern zu erkennen. © Roland Baege​/​TU Dortmund

Neue Strategie zur selektiven Hemmung der onkogenen Proteinkinase Akt

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  • Neues aus der Fakultät 2026
Die Arbeitsgruppe Rauh hat in Zusammenarbeit mit dem Georg-Speyer-Haus Frankfurt neue isoformselektive kovalent-allosterische Inhibitoren der Proteinkinase Akt entwickelt. Geleitet von Röntgenkristallstrukturanalysen wurden strukturelle Unterschiede zwischen den drei Akt-Isoformen genutzt, um hochselektive Hemmstoffe zu gestalten. Die selektive Zielprotein-Bindung wurde in Zellen, Karzinomorganoiden und durch massenspektrometrische Methoden bestätigt. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift An­ge­wand­te Chemie veröffentlicht.

Die Serin/Threonin-Kinase Akt (Proteinkinase B) ist ein zentraler Regulator des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs und steuert wichtige Prozesse wie Zellwachstum, Überleben und Stoffwechsel. Die drei Isoformen Akt1, Akt2 und Akt3 besitzen trotz hoher Ähnlichkeit unterschiedliche physiologische Funktionen. Ihre Dysregulation ist unter anderem mit Krebserkrankungen assoziiert. Zugelassene Akt-Inhibitoren wie Capivasertib hemmen alle drei Isoformen und können dadurch erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Isoformselektive Wirk­stof­fe könnten daher präzisere und besser verträgliche Therapieansätze ermöglichen.

Grafische Zusammenfassung
Abbildung: Allosterische Bindetaschen der Proteinkinase Akt. Die Eigenschaften der Bindetasche wurden für das strukturbasierte Design selektiver Inhibitoren genutzt.

Wissenschaftler der Arbeitsgruppe Rauh an der TU Dortmund haben gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Prof. Henner F. Farin am Georg-Speyer-Haus sowie dem Frankfurt Cancer Institute und dem Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) neue isoformselektive kovalent-allosterische Akt-Inhibitoren entwickelt. Die Ergebnisse wurden unter dem Titel „Isoform-Selective Targeting of Protein Kinase Akt by Covalent-Allosteric Inhibition“ in der Angewandten Chemie veröffentlicht.

Mithilfe von Röntgenkristallographie und Molekülmodellierung identifizierten die Forschenden strukturelle Unterschiede in den allosterischen Bindetaschen der drei Akt-Isoformen. Diese Unterschiede wurden gezielt genutzt, um Inhibitoren zu entwickeln, die selektiv an ein­zel­ne Akt-Isoformen binden und dabei eine kovalente Bindung an einen konservierten Cysteinrest eingehen. Eine fokussierte Substanzbibliothek führte zu potenten und selektiven Akt2- und Akt3-Inhibitoren. Die Isoformselektivität wurde in lebenden Zellen sowie durch Proteinmassenspektrometrie bestätigt. Ko-Kristallstrukturen lieferten zudem atomare Einblicke in die molekularen Ursachen der Selektivität. Ausgewählte Inhibitoren wurden darüber hinaus in patientenabgeleiteten kolorektalen Karzinomorganoiden untersucht. Die neuen Ver­bin­dun­gen stellen damit wertvolle chemische Werkzeuge zur Er­for­schung der unterschiedlichen Funktionen der Akt-Isoformen dar und bieten zugleich Ausgangspunkte für die Ent­wick­lung selektiverer Therapieansätze in der Onkologie.

Die Forschung wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Land Nordrhein-Westfalen (NRW), die Europäische Union, den Drug Discovery Hub Dortmund (DDHD), die Deutsche Krebshilfe (TACTIC, preCDD) sowie das Programm „Netzwerke 2021“ des Ministeriums für Kultur und Wissenschaft des Landes NRW gefördert.

Zur Pub­li­ka­tion:

GD D'Angelo*, KA Pervanidis*, I Athanasiadis, V Lukianchikov, A Scrima, L Depta, S Stier, MP Müller, HF Farin, L Quambusch, D Rauh.
Isoform-Selective Targeting of Protein Kinase Akt by Covalent-Allosteric Inhibition.
Angew Chem Int. Ed. 2026.

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