In der wegweisenden Studie "Avapritinib-based SAR studies unveil a binding pocket in KIT and PDGFRA", veröffentlicht in Nature Communications, haben Forscher des Drug Discovery Hub Dortmund eine entscheidende Entdeckung in der Krebsforschung gemacht. Diese interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Chemischen Biologen der Arbeitsgruppe Rauh, Medizinern des Westdeutschen Tumorzentrums aus Essen, Experten des Lead Discovery Centers (LDC) und des Compound Management and Screening Centers (COMAS) markiert einen Erfolg im Verständnis der Behandlung von Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).

Die Studie konzentriert sich auf die Rezeptorproteine KIT und PDGFRA, die eine entscheidende Rolle in der Ent­wick­lung dieser Krebsart spielen – Mutationen in diesen Proteinen führen zu einer dauerhaften Aktivierung und damit zu unkontrolliertem Zellwachstum. In dieser bahnbrechenden Arbeit konnten die beteiligten ForscherInnen erstmals Wirk- und Resistenzmechanismen auf atomarer Ebene aufklären.

Das Haupt­au­gen­merk der Forschung lag auf der Aufklärung der Kristallstrukturen des Arzneistoffes Avapritinib im Komplex mit dem Wildtyp und mutierten Formen dieser Rezeptorproteine. Die Ergebnisse enthüllen eine bisher unbekannte Bindetasche, die Gα-Tasche, die das Potenzial hat, die Ent­wick­lung zukünftiger Inhibitoren zu revolutionieren. Insbesondere eröffnet die Studie neue Ansätze, um bisher bestehende Nebenwirkungen in der Krebstherapie zu vermindern und Resistenzen in Zukunft zu umgehen. Die Studie demonstriert eindrucksvoll, wie eine Kombination aus strukturbiologischen und che­mi­schen Ansätzen neue Wege in der Krebstherapie eröffnen kann.

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