Zelluläres Modellsystem ermöglicht die Ent­wick­lung von neuartigen che­mi­schen Werkzeugen

In dieser Pub­li­ka­tion beschreibt die Forschungsgruppe ein neuartiges zelluläres Modellsystem auf der Grundlage von Akt-Isoform-abhängigen Ba/F3-Zelllinien, das die Bewertung innovativer Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren in einem komplexen System ermöglicht. Kürzlich entwickelte Pyrazinon-basierte kovalent-allosterische Akt-Inhibitoren (engl. covalent-allosteric Akt inhibitors, CAAIs) (DOI: 10.1002/anie.201909857) inspirierten einen strukturgeleiteten Design-Ansatz, und in Kombination mit einer gründlichen Analyse der Akt-Isoform-Homologiemodelle wurde eine Reihe verschiedener und chemisch zugänglicher Pyridin-basierter CAAIs entworfen und synthetisiert. Zusätzliche Strukturdaten von zwei Akt1-Proteinkristallstrukturen im Komplex mit dieser innovativen Klasse von Inhibitoren, welche das Enzym irreversibel modifizieren und in einer inaktiven Form sperren, untermauern den Designansatz. Darüber hinaus wurden quantitative kinetische Messungen durchgeführt, um die synthetisierten Ver­bin­dun­gen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften zu untersuchen. Die Kombination aus biochemischer Charakterisierung, Strukturdaten und dem hier neu entwickelten zel­lu­lä­ren System ermöglichte es vielversprechenden Inhibitoren zu identifizieren. Diese Liganden eignen sich als sogenannte chemische Sonden für weitere Aufklärungsstudien und zeigten vielversprechende Ergebnisse in menschlichen Krebszellen.