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Zelluläres Modellsystem er­mög­licht die Ent­wick­lung von neu­ar­ti­gen che­mi­schen Werkzeugen

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  • Neues aus der Fa­kul­tät 2021
Grafikillustration © AK-Rauh​/​TU Dort­mund
Die Kombination aus Struk­tur-basiertem Design, biochemischer Cha­rak­te­ri­sie­rung und ei­nem neuen inno­va­ti­ven zel­lu­lä­ren System ermöglichte die Identifizierung vielversprechender chemischer Werk­zeuge.

Die Proteinkinase Akt spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Krebs. Die un­ter­schied­lichen Funktionen ihrer Isoformen sind jedoch bis heute nicht geklärt, was vor allem auf den Mangel an geeigneten biochemischen und zel­lu­lä­ren Auf­klä­rungs­stra­te­gien zurückzuführen ist. Die Arbeits­gruppe um Prof. Dr. Rauh be­schreibt in einer neuen Studie ein innovatives, zelluläres Modellsystem, das die Bewertung neuartiger Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren in einer kom­ple­xen Um­ge­bung er­mög­licht. In ei­nem ersten Proof-of-Concept er­mög­li­chten die so entwickelten che­mi­schen Werk­zeuge Studien zu selektiven Effekten der Akt-Hemmung in Krebszellen und wer­den somit zur Klärung der Akt Isoform-spezifischen Funktionen in Ge­sund­heit und Krank­heit beitragen und die Ent­wick­lung von Therapeutika der nächsten Ge­ne­ra­ti­on fördern.

In dieser Pub­li­ka­tion be­schreibt die Forschungs­gruppe ein neuartiges zelluläres Modellsystem auf der Grundlage von Akt-Isoform-abhängigen Ba/F3-Zelllinien, das die Bewertung innovativer Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren in ei­nem kom­ple­xen System er­mög­licht. Kürzlich ent­wi­ckel­te Pyrazinon-basierte kovalent-allosterische Akt-Inhibitoren (engl. covalent-allosteric Akt inhibitors, CAAIs) (DOI: 10.1002/anie.201909857) inspirierten einen strukturgeleiteten Design-Ansatz, und in Kombination mit einer gründlichen Analyse der Akt-Isoform-Homologiemodelle wurde eine Reihe ver­schie­dener und chemisch zugänglicher Pyridin-basierter CAAIs entworfen und syn­the­ti­siert. Zusätzliche Strukturdaten von zwei Akt1-Proteinkristallstrukturen im Komplex mit dieser inno­va­ti­ven Klasse von Inhibitoren, wel­che das Enzym irreversibel modifizieren und in einer inaktiven Form sperren, un­ter­mau­ern den Designansatz. Darüber hinaus wurden quantitative kinetische Messungen durch­ge­führt, um die syn­the­ti­sie­rten Verbindungen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften zu un­ter­su­chen. Die Kombination aus biochemischer Cha­rak­te­ri­sie­rung, Strukturdaten und dem hier neu entwickelten zel­lu­lä­ren System ermöglichte es vielversprechenden Inhibitoren zu iden­ti­fi­zie­ren. Diese Liganden eignen sich als so­ge­nannte che­mi­sche Sonden für wei­tere Aufklärungsstudien und zeigten viel­ver­sprechende Er­geb­nisse in mensch­li­chen Krebszellen.

Quambusch/Depta/Rauh © AK-Rauh​/​TU Dort­mund
Die Dok­toran­dinnen Lena Quambusch (l.) und Laura Depta (m.) und Prof. Daniel Rauh (r.) haben ih­re Erkennt­nisse kürz­lich in der in­ter­na­tio­nal be­kann­ten Fach­zeitschrift Nature Com­mu­ni­ca­tions ver­öf­fent­licht.

Die For­schungs­er­geb­nis­se be­rich­tet das Team in der in­ter­na­tio­nal angesehenen Fach­zeitschrift Nature Com­mu­ni­ca­tions. Gefördert wurde dieses Projekt u.a. vom Bun­des­mi­nis­te­ri­um für Bil­dung und For­schung, dem Land Nordrhein-Westfalen (NRW), und der Euro­päi­schen Un­ion (Eu­ro­pä­ischer Fonds für regionale Ent­wick­lung: In Ihre Zukunft investieren) Drug Discovery Hub Dort­mund (DDHD) und KomIT.

 

“Cellular model system to dissect the isoform-selectivity of Akt inhibitors”

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Anfahrt & Lageplan

Der Cam­pus der Technischen Uni­ver­si­tät Dort­mund liegt in der Nähe des Autobahnkreuzes Dort­mund West, wo die Sauerlandlinie A45 den Ruhrschnellweg B1/A40 kreuzt. Die Abfahrt Dort­mund-Eichlinghofen auf der A45 führt zum Cam­pus Süd, die Abfahrt Dort­mund-Dorstfeld auf der A40 zum Cam­pus-Nord. An beiden Ausfahrten ist die Uni­ver­si­tät ausgeschildert.

Direkt auf dem Cam­pus Nord befindet sich die S-Bahn-Station „Dort­mund Uni­ver­si­tät“. Von dort fährt die S-Bahn-Linie S1 im 20- oder 30-Minuten-Takt zum Hauptbahnhof Dort­mund und in der Gegenrichtung zum Hauptbahnhof Düsseldorf über Bochum, Essen und Duis­burg. Außerdem ist die Uni­ver­si­tät mit den Buslinien 445, 447 und 462 zu erreichen. Eine Fahrplanauskunft findet sich auf der Homepage des Verkehrsverbundes Rhein-Ruhr, au­ßer­dem bieten die DSW21 einen interaktiven Liniennetzplan an.
 

Zu den Wahrzeichen der TU Dort­mund gehört die H-Bahn. Linie 1 verkehrt im 10-Minuten-Takt zwischen Dort­mund Eichlinghofen und dem Technologiezentrum über Cam­pus Süd und Dort­mund Uni­ver­si­tät S, Linie 2 pendelt im 5-Minuten-Takt zwischen Cam­pus Nord und Cam­pus Süd. Diese Strecke legt sie in zwei Minuten zu­rück.

Vom Flughafen Dort­mund aus gelangt man mit dem AirportExpress innerhalb von gut 20 Minuten zum Dort­mun­der Hauptbahnhof und von dort mit der S-Bahn zur Uni­ver­si­tät. Ein größeres Angebot an inter­natio­nalen Flugverbindungen bietet der etwa 60 Ki­lo­me­ter entfernte Flughafen Düsseldorf, der direkt mit der S-Bahn vom Bahnhof der Uni­ver­si­tät zu erreichen ist.

Die Ein­rich­tun­gen der Technischen Uni­ver­si­tät Dort­mund verteilen sich auf den größeren Cam­pus Nord und den kleineren Cam­pus Süd. Zu­dem befinden sich einige Bereiche der Hoch­schu­le im angrenzenden Technologiepark. Genauere In­for­ma­ti­onen kön­nen Sie den Lageplänen entnehmen.