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Zelluläres Modellsystem ermöglicht die Ent­wick­lung von neuartigen che­mi­schen Werkzeugen

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  • Neues aus der Fakultät 2021
Grafikillustration © AK-Rauh​/​TU Dortmund
Die Kombination aus Struktur-basiertem Design, biochemischer Charakterisierung und einem neuen innovativen zel­lu­lä­ren System ermöglichte die Identifizierung vielversprechender chemischer Werkzeuge.

Die Proteinkinase Akt spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Krebs. Die unterschiedlichen Funktionen ihrer Isoformen sind jedoch bis heute nicht geklärt, was vor allem auf den Mangel an geeigneten biochemischen und zel­lu­lä­ren Aufklärungsstrategien zurückzuführen ist. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Rauh beschreibt in einer neuen Studie ein innovatives, zelluläres Modellsystem, das die Bewertung neuartiger Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren in einer komplexen Umgebung ermöglicht. In einem ersten Proof-of-Concept ermöglichten die so entwickelten che­mi­schen Werkzeuge Studien zu selektiven Effekten der Akt-Hemmung in Krebszellen und werden somit zur Klärung der Akt Isoform-spezifischen Funktionen in Gesundheit und Krankheit beitragen und die Ent­wick­lung von Therapeutika der nächsten Generation fördern.

In dieser Pub­li­ka­tion beschreibt die Forschungsgruppe ein neuartiges zelluläres Modellsystem auf der Grundlage von Akt-Isoform-abhängigen Ba/F3-Zelllinien, das die Bewertung innovativer Akt-Isoform-selektiver Inhibitoren in einem komplexen System ermöglicht. Kürzlich entwickelte Pyrazinon-basierte kovalent-allosterische Akt-Inhibitoren (engl. covalent-allosteric Akt inhibitors, CAAIs) (DOI: 10.1002/anie.201909857) inspirierten einen strukturgeleiteten Design-Ansatz, und in Kombination mit einer gründlichen Analyse der Akt-Isoform-Homologiemodelle wurde eine Reihe verschiedener und chemisch zugänglicher Pyridin-basierter CAAIs entworfen und synthetisiert. Zusätzliche Strukturdaten von zwei Akt1-Proteinkristallstrukturen im Komplex mit dieser innovativen Klasse von Inhibitoren, welche das Enzym irreversibel modifizieren und in einer inaktiven Form sperren, untermauern den Designansatz. Darüber hinaus wurden quantitative kinetische Messungen durchgeführt, um die synthetisierten Ver­bin­dun­gen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften zu untersuchen. Die Kombination aus biochemischer Charakterisierung, Strukturdaten und dem hier neu entwickelten zel­lu­lä­ren System ermöglichte es vielversprechenden Inhibitoren zu identifizieren. Diese Liganden eignen sich als sogenannte chemische Sonden für weitere Aufklärungsstudien und zeigten vielversprechende Ergebnisse in menschlichen Krebszellen.

Quambusch/Depta/Rauh © AK-Rauh​/​TU Dortmund
Die Doktorandinnen Lena Quambusch (l.) und Laura Depta (m.) und Prof. Daniel Rauh (r.) haben ihre Erkenntnisse kürzlich in der international bekannten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Die For­schungs­er­geb­nis­se be­rich­tet das Team in der international angesehenen Fach­zeitschrift Nature Communications. Gefördert wurde dieses Projekt u.a. vom Bundesministerium für Bildung und Forschung, dem Land Nordrhein-Westfalen (NRW), und der Europäischen Union (Europäischer Fonds für regionale Ent­wick­lung: In Ihre Zukunft investieren) Drug Discovery Hub Dortmund (DDHD) und KomIT.

 

“Cellular model system to dissect the isoform-selectivity of Akt inhibitors”

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Der Campus der Technischen Universität Dortmund liegt in der Nähe des Autobahnkreuzes Dortmund West, wo die Sauerlandlinie A45 den Ruhrschnellweg B1/A40 kreuzt. Die Abfahrt Dortmund-Eichlinghofen auf der A45 führt zum Campus Süd, die Abfahrt Dortmund-Dorstfeld auf der A40 zum Campus-Nord. An beiden Ausfahrten ist die Universität ausgeschildert.

Direkt auf dem Campus Nord befindet sich die S-Bahn-Station „Dortmund Universität“. Von dort fährt die S-Bahn-Linie S1 im 20- oder 30-Minuten-Takt zum Hauptbahnhof Dortmund und in der Gegenrichtung zum Hauptbahnhof Düsseldorf über Bochum, Essen und Duisburg. Außerdem ist die Universität mit den Buslinien 445, 447 und 462 zu erreichen. Eine Fahrplanauskunft findet sich auf der Homepage des Verkehrsverbundes Rhein-Ruhr, außerdem bieten die DSW21 einen interaktiven Liniennetzplan an.
 

Zu den Wahrzeichen der TU Dortmund gehört die H-Bahn. Linie 1 verkehrt im 10-Minuten-Takt zwischen Dortmund Eichlinghofen und dem Technologiezentrum über Campus Süd und Dortmund Universität S, Linie 2 pendelt im 5-Minuten-Takt zwischen Campus Nord und Campus Süd. Diese Strecke legt sie in zwei Minuten zurück.

Vom Flughafen Dortmund aus gelangt man mit dem AirportExpress innerhalb von gut 20 Minuten zum Dortmunder Hauptbahnhof und von dort mit der S-Bahn zur Universität. Ein größeres Angebot an internationalen Flugverbindungen bietet der etwa 60 Kilometer entfernte Flughafen Düsseldorf, der direkt mit der S-Bahn vom Bahnhof der Universität zu erreichen ist.

Die Einrichtungen der Technischen Universität Dortmund verteilen sich auf den größeren Campus Nord und den kleineren Campus Süd. Zudem befinden sich einige Bereiche der Hochschule im angrenzenden Technologiepark. Genauere Informationen können Sie den Lageplänen entnehmen.