Interne Dynamik im aktiven Zentrum eines starr geglaubten Enzyms
- Neues aus der Fakultät 2020
Die Carboanhydrase hCAII hat als Drug Target mit besonders starrer aktiver Tasche Einzug in die Lehrbücher der Drug Discovery gefunden. Mit Hilfe von detaillierter NMR-spektroskopischer Untersuchung konnte die Gruppe um Prof. Dr. Rasmus Linser nun zeigen, dass dieses Bild revidiert werden muss, was zu Vorsicht bei der Interpretation von klassischen strukturellen Daten für die Abschätzung der „dynamischen Persönlichkeit“ von Proteinen rät.
Auf Grundlage der Standardpipeline strukturbasierter Medikamentenforschung sind Wissenschaftler während jahrzehntelangen Gebrauches des Proteins als Modellsystem für medizinische Chemie und Bindungskinetik davon ausgegangen, dass Enzymdynamik für die Katalyse der Familie der Carboanhydrasen und ihre Interaktion mit Inhibitoren keine Rolle spiele. In ihrer Publikation in der Angewandten Chemie zeigen Dr. Himanshu Singh, Dr. Suresh Vasa, Prof. Dr. Rasmus Linser und Kollegen von der Ruhr-Uni Bochum, dass eine konformationelle Dynamik zwischen offener und geschlossener Form existiert, die auf derselben Zeitskala liegt wie die Biokatalyse des Enzyms selbst. Der Fund, der aus detaillierten Relaxationsdispersionsexperimenten und Vergleich dieser Daten in kristalliner und nativer, gelöster Form des Proteins herrührt, wird in der gerade erschienenen Arbeit mechanistisch durch den Einsatz von Molecular Dynamics Studien der Gruppe Schäfer an der RUB komplettiert, die im Rahmen des Exzellenzclusters RESOLV mit der TU Dortmund interagiert
Als eines der absoluten Standardsysteme im Bereich der medizinischen Chemie und vielfach verwendetes Lehrbuchbeispiel mit über 700 Kristallstruktureinträgen steht das Protein stellvertretend für eine Vielzahl von Proteinen, deren Dynamik durch das normalerweise auf Kristallisation und kryogene Temperaturen ausgelegte Arsenal des structure-guided Drug Designs konsequent übersehen wird, was die Interpretation für die kinetischen Parameter der Inhibition schwierig macht und Verbesserungspotenzial für das Feintuning während der Schrittes der Lead Optimization aufzeigt.
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Der Campus der Technischen Universität Dortmund liegt in der Nähe des Autobahnkreuzes Dortmund West, wo die Sauerlandlinie A45 den Ruhrschnellweg B1/A40 kreuzt. Die Abfahrt Dortmund-Eichlinghofen auf der A45 führt zum Campus Süd, die Abfahrt Dortmund-Dorstfeld auf der A40 zum Campus-Nord. An beiden Ausfahrten ist die Universität ausgeschildert.
Direkt auf dem Campus Nord befindet sich die S-Bahn-Station „Dortmund Universität“. Von dort fährt die S-Bahn-Linie S1 im 20- oder 30-Minuten-Takt zum Hauptbahnhof Dortmund und in der Gegenrichtung zum Hauptbahnhof Düsseldorf über Bochum, Essen und Duisburg. Außerdem ist die Universität mit den Buslinien 445, 447 und 462 zu erreichen. Eine Fahrplanauskunft findet sich auf der Homepage des Verkehrsverbundes Rhein-Ruhr, außerdem bieten die DSW21 einen interaktiven Liniennetzplan an.
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Vom Flughafen Dortmund aus gelangt man mit dem AirportExpress innerhalb von gut 20 Minuten zum Dortmunder Hauptbahnhof und von dort mit der S-Bahn zur Universität. Ein größeres Angebot an internationalen Flugverbindungen bietet der etwa 60 Kilometer entfernte Flughafen Düsseldorf, der direkt mit der S-Bahn vom Bahnhof der Universität zu erreichen ist.
Die Einrichtungen der Technischen Universität Dortmund verteilen sich auf den größeren Campus Nord und den kleineren Campus Süd. Zudem befinden sich einige Bereiche der Hochschule im angrenzenden Technologiepark. Genauere Informationen können Sie den Lageplänen entnehmen.