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Interne Dynamik im aktiven Zen­trum eines starr geglaubten Enzyms

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  • Neues aus der Fa­kul­tät 2020

Die Carboanhydrase hCAII hat als Drug Target mit be­son­ders starrer aktiver Tasche Einzug in die Lehrbücher der Drug Discovery gefunden. Mit Hilfe von detaillierter NMR-spektroskopischer Un­ter­su­chung konnte die Gruppe um Prof. Dr. Rasmus Linser nun zei­gen, dass dieses Bild revidiert wer­den muss, was zu Vorsicht bei der Interpretation von klassischen strukturellen Daten für die Abschätzung der „dy­na­misch­en Persönlichkeit“ von Proteinen rät.

A) NMR-basierte Cha­rak­te­ri­sie­rung von konformationeller Dynamik. B) Cha­rak­te­ri­sie­rung der Bewegung des aktiven Zentrums über Molecular Dynamics. C) Vergleich vom Ausmaß der Beweglichkeit als Funktion des Aminosäurerestes ohne (links) und mit Inhibitor Dorzolamid (rechts). D) Abstand des Loops in der aktiven Tasche vom Zn2+ Ion in der MD Simulation als Repräsentant der Taschenöffnung.

Auf Grundlage der Standardpipeline strukturbasierter Medikamentenforschung sind Wis­sen­schaft­ler wäh­rend jahrzehntelangen Gebrauches des Proteins als Modellsystem für medizinische Chemie und Bindungskinetik davon ausgegangen, dass Enzymdynamik für die Katalyse der Familie der Carboanhydrasen und ih­re Interaktion mit Inhibitoren keine Rolle spiele. In ihrer Pub­li­ka­tion in der Angewandten Chemie zei­gen Dr. Himanshu Singh, Dr. Suresh Vasa, Prof. Dr. Rasmus Linser und Kollegen von der Ruhr-Uni Bochum, dass eine konformationelle Dynamik zwischen offener und geschlossener Form existiert, die auf derselben Zeitskala liegt wie die Biokatalyse des Enzyms selbst. Der Fund, der aus detaillierten Relaxationsdispersionsexperimenten und Vergleich dieser Daten in kristalliner und nativer, gelöster Form des Proteins herrührt, wird in der gerade erschienenen Ar­beit mechanistisch durch den Ein­satz von Molecular Dynamics Studien der Gruppe Schä­fer an der RUB komplettiert, die im Rah­men des Exzel­lenz­clus­ters RESOLV mit der TU Dort­mund interagiert

Als eines der absoluten Standardsysteme im Be­reich der medizinischen Chemie und vielfach verwendetes Lehrbuchbeispiel mit über 700 Kristallstruktureinträgen steht das Protein stellvertretend für eine Vielzahl von Proteinen, deren Dynamik durch das nor­ma­ler­wei­se auf Kristallisation und kryogene Temperaturen ausgelegte Arsenal des structure-guided Drug Designs konsequent übersehen wird, was die Interpretation für die kinetischen Parameter der Inhibition schwierig macht und Verbesserungspotenzial für das Feintuning wäh­rend der Schrittes der Lead Optimization aufzeigt.

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Anfahrt & Lageplan

Der Cam­pus der Technischen Uni­ver­si­tät Dort­mund liegt in der Nähe des Autobahnkreuzes Dort­mund West, wo die Sauerlandlinie A45 den Ruhrschnellweg B1/A40 kreuzt. Die Abfahrt Dort­mund-Eichlinghofen auf der A45 führt zum Cam­pus Süd, die Abfahrt Dort­mund-Dorstfeld auf der A40 zum Cam­pus-Nord. An beiden Ausfahrten ist die Uni­ver­si­tät ausgeschildert.

Direkt auf dem Cam­pus Nord befindet sich die S-Bahn-Station „Dort­mund Uni­ver­si­tät“. Von dort fährt die S-Bahn-Linie S1 im 20- oder 30-Minuten-Takt zum Hauptbahnhof Dort­mund und in der Gegenrichtung zum Hauptbahnhof Düsseldorf über Bochum, Essen und Duis­burg. Außerdem ist die Uni­ver­si­tät mit den Buslinien 445, 447 und 462 zu erreichen. Eine Fahrplanauskunft findet sich auf der Homepage des Verkehrsverbundes Rhein-Ruhr, au­ßer­dem bieten die DSW21 einen interaktiven Liniennetzplan an.
 

Zu den Wahrzeichen der TU Dort­mund gehört die H-Bahn. Linie 1 verkehrt im 10-Minuten-Takt zwischen Dort­mund Eichlinghofen und dem Technologiezentrum über Cam­pus Süd und Dort­mund Uni­ver­si­tät S, Linie 2 pendelt im 5-Minuten-Takt zwischen Cam­pus Nord und Cam­pus Süd. Diese Strecke legt sie in zwei Minuten zu­rück.

Vom Flughafen Dort­mund aus gelangt man mit dem AirportExpress innerhalb von gut 20 Minuten zum Dort­mun­der Hauptbahnhof und von dort mit der S-Bahn zur Uni­ver­si­tät. Ein größeres Angebot an inter­natio­nalen Flugverbindungen bietet der etwa 60 Ki­lo­me­ter entfernte Flughafen Düsseldorf, der direkt mit der S-Bahn vom Bahnhof der Uni­ver­si­tät zu erreichen ist.

Die Ein­rich­tun­gen der Technischen Uni­ver­si­tät Dort­mund verteilen sich auf den größeren Cam­pus Nord und den kleineren Cam­pus Süd. Zu­dem befinden sich einige Bereiche der Hoch­schu­le im angrenzenden Technologiepark. Genauere In­for­ma­ti­onen kön­nen Sie den Lageplänen entnehmen.