Translation - Wirksamkeit des kovalent-allosterischen AKT-Inhibitors Borussertib erstmals "in vivo" gezeigt
- Neues aus der Fakultät 2019
In einer aktuellen Publikation der Fachzeitschrift Cancer Research beschreibt das Verbundprojekt um die Arbeitsgruppen von Prof. Daniel Rauh (TU Dortmund), Prof. Jens Siveke (Westdeutsches Tumorzentrum Essen) und Prof. Stephan Hahn (Ruhr-Universität Bochum) erstmals die in vivo-Wirksamkeit des kovalent-allosterischen AKT-Inhibitors Borussertib, welcher in vorherigen Arbeiten an der TU Dortmund entwickelt wurde. Insbesondere in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Trametinib konnten vielversprechende Ergebnisse in Mausmodellen des KRAS-mutierten Kolon- sowie Pankreaskarzinoms, welche im Patienten aufgrund ihrer Aggressivität und hohen Resistenz bislang unzureichend therapierbar sind, erzielt werden.
Das vom Mercator Research Center Ruhr (MERCUR) unterstützte Konsortium „Charakterisierung allosterischer Kinaseinhibitoren zur Adressierung RAS-abhängiger Tumore“ wurde hierbei maßgeblich von Forschern der Lead Discovery Center GmbH (LDC, Dortmund) und des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung (IfADo, Dortmund) sowie von Medizinern aus Essen und Bochum in seiner interdisziplinären Arbeit unterstützt. Hierbei konnte in initialen strukturbiologischen Experimenten die erste Kristallstruktur der Proteinkinase AKT im Komplex mit dem kovalent-allosterischen Inhibitor Borussertib gelöst werden, und ermöglichten so erstmals Einblicke in den Wirkmechanismus dieses Inhibitors auf atomarer Ebene. Weiterführende Studien zeigten die überlegene Wirksamkeit von Borussertib in zellulären Modellen gegenüber kommerziell verfügbaren, reversiblen Inhibitoren, welche derzeit in klinischen Studien getestet werden. Die zunächst in Krebszellmodellen beobachtete synergistische Toxizität von Borussertib und Trametinib konnte anschließend auch in ausgewählten Tiermodellen nachgewiesen werden.
Der Fokus der weiteren Forschung liegt nun auf der Optimierung der inhibitorischen sowie pharmakokinetischen Eigenschaften von Borussertib, um diesen neuartigen Inhibitor zu einem klinischen Kandidaten weiterzuentwickeln. Diese Arbeiten werden am Drug Discovery Hub Dortmund (DDHD) erfolgen. Ferner soll die Anwendbarkeit dieser innovativen Inhibitorklasse in ergänzenden Krebsmodellen, welche beispielsweise Läsionen im PI3K/AKT-Signalweg aufweisen, untersucht werden. Diese Ziele sollen auch in Zukunft durch die enge Verzahnung der individuellen, sich ergänzenden Expertisen der einzelnen Arbeitsgruppen vorangetrieben werden.
