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Neues aus der Fa­kul­tät

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Startpunkt für die Ent­wick­lung von Wirkstoffen gegen einen tumorrelevanten zel­lu­lä­ren Mechanismus ent­deckt

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  • Neues aus der Fa­kul­tät 2020

Ein Schlüsselschritt zur Ent­wick­lung von inno­va­ti­ven Arzneistoffen für die Behandlung von Krebserkrankungen ist die Identifizierung von Molekülen, die zielgerichtet in komplexe zelluläre Prozesse einer entarteten Krebszelle eingreifen und so das Ver­ständ­nis um die Tumorbiologie verbessern. Verena Kunig von der Arbeits­gruppe Brunschweiger aus der Fa­kul­tät für Chemie und Che­mi­sche Biologie gelang es unter Verwendung einer von ihr designten DNA-ko­dier­ten Substanzbibliothek (DEL) Mo­le­kü­le zu finden, die einen tumorrelevanten, aber für die Wirkstoffentwicklung sehr herausfordernden Mechanismus hemmen. Ihre Ar­beit wurde kürzlich in der in­ter­na­tio­nal re­nom­mier­ten Fach­zeitschrift An­ge­wand­te Chemie als VIP-Artikel vorgestellt.

Grafikillustration © AK-Brunschweiger​/​TU Dort­mund

Eine neue Molekülklasse, welche in einen für viele Tumore essentiellen zel­lu­lä­ren Mechanismus eingreift, konnte von Verena Kunig aus dem Ar­beits­kreis Brunschweiger in einer in­ter­dis­zi­pli­nä­ren und inter­natio­nalen Forschungs­arbeit gefunden wer­den. Die Mo­le­kü­le hemmen die Bindung zweier Transkriptionsfaktoren, deren Interaktion von Tumorzellen genutzt wird, für das Zellwachstum, die Metastasenbildung und die Abwehr von Tumormedikamenten wichtige Prozesse in Gang zu bringen. Ihre Ar­beit wurde kürzlich als VIP-Artikel in der re­nom­mier­ten Fach­zeitschrift An­ge­wand­te Chemie einer inter­natio­nalen Leserschaft vorgestellt. Lediglich 5 % aller Artikel er­hal­ten den Status als VIP-Artikel, der als be­son­ders wich­tig eingeschätzten Arbeiten verliehen wird.

Die DNA-kodierte Substanzbibliothek wurde mittels der vom Ar­beits­kreis Brunschweiger in Dort­mund entwickelten TiDEC-Technologie ausgehend von ei­nem chemisch stabilen Hexathymidin („hexT“) -Adapteroligonukleotid hergestellt. Sie wurde von der Erstautorin unter Verwendung der Ugi-Mehrkomponentenreaktion um Indol-Strukturen zur Nachahmung der Tryptophan-Aminosäureseitenkette und damit zur Adressierung von Protein-Protein-Interaktionen entworfen. Durch anschließende Kupfer-vermittelte Alkin-Azid-Cycloaddition konnte eine Substanzbibliothek, bestehend aus Tausenden von DNA-ko­dier­ten Molekülen, generiert wer­den. Selektionsexperimente der DNA-ko­dier­ten Substanzbibliothek auf den krankheitsrelevanten Proteinen MDM2 und TEAD4 führten zur Identifizierung eines neuen MDM2-Binders sowie zur Entdeckung eines Inhibitors der Protein-Protein-Interaktion des Transkriptionsfaktors TEAD4 mit dem Co-Aktivatorprotein YAP. Diese Protein-Protein-Wechselwirkung ist fehlreguliert in vie­len Tumoren, zum Beispiel durch Mutationen, die zu einer vermehrten Aktivierung des TEAD-YAP Transkriptionskomplexes führen. Die von Verena Kunig gefundene Molekülklasse hat das Potential, der For­schung auf diesem tumorrelevanten Mechanismus wichtige Impulse zu geben.

Die Publikation entstand in interdisziplinärer und internationaler Zu­sam­men­arbeit mit den Arbeitskreisen Rahnenführer und Fried aus der Fa­kul­tät Statistik der TU Dort­mund, die einen neuen Algorithmus für die Wirkstoffsuche mit DNA-ko­dier­ten Mo­le­kül­bi­blio­the­ken (DNA-encoded libraries, DELs) entwickelten; mit dem Ar­beits­kreis Dömling von der Uni­ver­si­tät Groningen, der beim Design der DEL wichtige Unter­stütz­ung gab; mit der Abteilung IV des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie (MPI) und der AstraZeneca-MPI Satellite Unit, die die Wirk­stof­fe in vitro untersuchten; und mit der Lead Discovery Center GmbH Dort­mund (LDC), sowie dem Ar­beits­kreis Ottmann von der Uni­ver­si­tät Eindhoven, welche die Mo­le­kü­le in Tumorzellen untersuchten. Die Ar­beit wurde in wich­ti­gen Teilen vom Drug Discovery Hub Dort­mund (DDHD) er­mög­licht.

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