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Startpunkt für die Ent­wick­lung von Wirkstoffen gegen einen tumorrelevanten zel­lu­lä­ren Mechanismus ent­deckt

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  • Neues aus der Fakultät 2020

Ein Schlüsselschritt zur Ent­wick­lung von inno­va­ti­ven Arzneistoffen für die Behandlung von Krebserkrankungen ist die Identifizierung von Molekülen, die zielgerichtet in komplexe zelluläre Prozesse einer entarteten Krebszelle eingreifen und so das Verständnis um die Tumorbiologie verbessern. Verena Kunig von der Arbeits­gruppe Brunschweiger aus der Fakultät für Chemie und Chemische Biologie gelang es unter Verwendung einer von ihr designten DNA-ko­dier­ten Substanzbibliothek (DEL) Mo­le­kü­le zu finden, die einen tumorrelevanten, aber für die Wirkstoffentwicklung sehr herausfordernden Mechanismus hemmen. Ihre Arbeit wurde kürzlich in der in­ter­na­tio­nal renommierten Fach­zeitschrift An­ge­wand­te Chemie als VIP-Artikel vorgestellt.

Grafikillustration © AK-Brunschweiger​/​TU Dort­mund

Eine neue Molekülklasse, welche in einen für viele Tumore essentiellen zel­lu­lä­ren Mechanismus eingreift, konnte von Verena Kunig aus dem Ar­beits­kreis Brunschweiger in einer interdisziplinären und inter­natio­nalen Forschungs­arbeit gefunden werden. Die Mo­le­kü­le hemmen die Bindung zweier Transkriptionsfaktoren, deren Interaktion von Tumorzellen genutzt wird, für das Zellwachstum, die Metastasenbildung und die Abwehr von Tumormedikamenten wichtige Prozesse in Gang zu bringen. Ihre Arbeit wurde kürzlich als VIP-Artikel in der renommierten Fach­zeitschrift An­ge­wand­te Chemie einer inter­natio­nalen Leserschaft vorgestellt. Lediglich 5 % aller Artikel erhalten den Status als VIP-Artikel, der als besonders wich­tig eingeschätzten Arbeiten verliehen wird.

Die DNA-kodierte Substanzbibliothek wurde mittels der vom Ar­beits­kreis Brunschweiger in Dort­mund entwickelten TiDEC-Technologie ausgehend von einem chemisch stabilen Hexathymidin („hexT“) -Adapteroligonukleotid hergestellt. Sie wurde von der Erstautorin unter Verwendung der Ugi-Mehrkomponentenreaktion um Indol-Strukturen zur Nachahmung der Tryptophan-Aminosäureseitenkette und damit zur Adressierung von Protein-Protein-Interaktionen entworfen. Durch anschließende Kupfer-vermittelte Alkin-Azid-Cycloaddition konnte eine Substanzbibliothek, bestehend aus Tausenden von DNA-ko­dier­ten Molekülen, generiert werden. Selektionsexperimente der DNA-ko­dier­ten Substanzbibliothek auf den krankheitsrelevanten Proteinen MDM2 und TEAD4 führten zur Identifizierung eines neuen MDM2-Binders sowie zur Entdeckung eines Inhibitors der Protein-Protein-Interaktion des Transkriptionsfaktors TEAD4 mit dem Co-Aktivatorprotein YAP. Diese Protein-Protein-Wechselwirkung ist fehlreguliert in vielen Tumoren, zum Beispiel durch Mutationen, die zu einer vermehrten Aktivierung des TEAD-YAP Transkriptionskomplexes führen. Die von Verena Kunig gefundene Molekülklasse hat das Potential, der For­schung auf diesem tumorrelevanten Mechanismus wichtige Impulse zu geben.

Die Publikation entstand in interdisziplinärer und internationaler Zu­sam­men­arbeit mit den Arbeitskreisen Rahnenführer und Fried aus der Fakultät Statistik der TU Dort­mund, die einen neuen Algorithmus für die Wirkstoffsuche mit DNA-ko­dier­ten Mo­le­kül­bi­blio­the­ken (DNA-encoded libraries, DELs) entwickelten; mit dem Ar­beits­kreis Dömling von der Uni­ver­si­tät Groningen, der beim Design der DEL wichtige Unter­stütz­ung gab; mit der Abteilung IV des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie (MPI) und der AstraZeneca-MPI Satellite Unit, die die Wirk­stof­fe in vitro untersuchten; und mit der Lead Discovery Center GmbH Dort­mund (LDC), sowie dem Ar­beits­kreis Ottmann von der Uni­ver­si­tät Eindhoven, welche die Mo­le­kü­le in Tumorzellen untersuchten. Die Arbeit wurde in wich­ti­gen Teilen vom Drug Discovery Hub Dort­mund (DDHD) ermöglicht.

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Direkt auf dem Campus Nord befindet sich die S-Bahn-Station „Dort­mund Uni­ver­si­tät“. Von dort fährt die S-Bahn-Linie S1 im 20- oder 30-Minuten-Takt zum Hauptbahnhof Dort­mund und in der Gegenrichtung zum Hauptbahnhof Düsseldorf über Bochum, Essen und Duisburg. Außerdem ist die Uni­ver­si­tät mit den Buslinien 445, 447 und 462 zu erreichen. Eine Fahrplanauskunft findet sich auf der Homepage des Verkehrsverbundes Rhein-Ruhr, außerdem bieten die DSW21 einen interaktiven Liniennetzplan an.
 

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