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Neue Enzymaktivitäten im Ubiquitin-System ent­deckt

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  • Neues aus der Fakultät 2024
Grafikillustration © AK-Gersch​/​TU Dortmund
Die Proteine USP53 und USP54 gehören zur größten Familie menschlicher Deubiquitinasen (DUBs), wurden jedoch als katalytisch inaktive Pseudoenzyme eingeordnet. Kürzlich wurden Mutationen im USP53-Gen beschrieben, die eine spezielle Form der Lebererkrankung in Kleinkindern verursachen. In einer aktuelle Pub­li­ka­tion in Nature Chemical Biology berichten Kim Wendrich, Kai Gallant und Kollegen aus dem Labor von Malte Gersch, dass USP53 und USP54 überraschenderweise doch aktive DUBs sind, jedoch über besondere enzymatische Aktivitäten verfügen.

Den Autoren gelang es mit che­mi­schen Sonden und der proteinchemischen Synthese von Substraten in beiden Proteinen eine hohe Spezifität für über K63-verknüpfte Polyubiquitin-Ketten zu identifizieren. Weitere Experimente zeigten, dass USP54 innerhalb dieser Ketten schneidet mit einer Präferenz für längere Ketten, wohingegen USP53 Substratproteine "en bloc" deubiquitinieren kann - die Ubiquitin-Kette quasi komplett entfernt, sofern die Ubiquitin-Einheiten darin über das Lysin 63 verknüpft sind. Die Mechanismen dieser neuartigen Aktivitäten konnten durch biochemische und strukturelle Analysen aufgeklärt werden. Eine Schlüsselrolle nimmt darin eine kryptische, zweite Ubiquitin-Bindungsstellen innerhalb ihrer katalytischen Domänen ein. In Zusammenarbeit mit dem Labor von Jeroen Demmers der Erasmus-Universität Rotterdam gelang es nachfolgend, Substrate von USP53 zu identifizieren, die auf den Mechanismus der USP53-vermittelten Krankheitsentstehung hindeuten und damit die neuartige Aktivität auch im zelluläre Kontext zu validieren.

 

Pub­li­ka­tion

Ar­beits­kreis Dr. Gersch