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2020

  1. 20200615_TEAD4

    Startpunkt für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen einen tumorrelevanten zellulären Mechanismus entdeckt

    Ein Schlüsselschritt zur Entwicklung von innovativen Arzneistoffen für die Behandlung von Krebserkrankungen ist die Identifizierung von Molekülen, die zielgerichtet in komplexe zelluläre Prozesse einer entarteten Krebszelle eingreifen und so das Verständnis um die Tumorbiologie verbessern. Verena Kunig von der Arbeitsgruppe Brunschweiger aus der Fakultät für Chemie und Chemische Biologie gelang es unter Verwendung einer von ihr designten DNA-kodierten Substanzbibliothek (DEL) Moleküle zu finden, die einen tumorrelevanten, aber für die Wirkstoffentwicklung sehr herausfordernden Mechanismus hemmen. Ihre Arbeit wurde kürzlich in der international renommierten Fachzeitschrift Angewandte Chemie als VIP-Artikel vorgestellt.

    Eine neue Molekülklasse, welche in einen für viele Tumore essentiellen zellulären Mechanismus eingreift, konnte von Verena Kunig aus dem Arbeitskreis Brunschweiger in einer interdisziplinären und internationalen Forschungsarbeit gefunden werden. Die Moleküle hemmen die Bindung zweier Transkriptionsfaktoren, deren Interaktion von Tumorzellen genutzt wird, für das Zellwachstum, die Metastasenbildung und die Abwehr von Tumormedikamenten wichtige Prozesse in Gang zu bringen. Ihre Arbeit wurde kürzlich als VIP-Artikel in der renommierten Fachzeitschrift Angewandte Chemie einer internationalen Leserschaft vorgestellt. Lediglich 5 % aller Artikel erhalten den Status als VIP-Artikel, der als besonders wichtig eingeschätzten Arbeiten verliehen wird.

    Die DNA-kodierte Substanzbibliothek wurde mittels der vom Arbeitskreis Brunschweiger in Dortmund entwickelten TiDEC-Technologie ausgehend von einem chemisch stabilen Hexathymidin („hexT“) -Adapteroligonukleotid hergestellt. Sie wurde von der Erstautorin unter Verwendung der Ugi-Mehrkomponentenreaktion um Indol-Strukturen zur Nachahmung der Tryptophan-Aminosäureseitenkette und damit zur Adressierung von Protein-Protein-Interaktionen entworfen. Durch anschließende Kupfer-vermittelte Alkin-Azid-Cycloaddition konnte eine Substanzbibliothek, bestehend aus Tausenden von DNA-kodierten Molekülen, generiert werden. Selektionsexperimente der DNA-kodierten Substanzbibliothek auf den krankheitsrelevanten Proteinen MDM2 und TEAD4 führten zur Identifizierung eines neuen MDM2-Binders sowie zur Entdeckung eines Inhibitors der Protein-Protein-Interaktion des Transkriptionsfaktors TEAD4 mit dem Co-Aktivatorprotein YAP. Diese Protein-Protein-Wechselwirkung ist fehlreguliert in vielen Tumoren, zum Beispiel durch Mutationen, die zu einer vermehrten Aktivierung des TEAD-YAP Transkriptionskomplexes führen. Die von Verena Kunig gefundene Molekülklasse hat das Potential, der Forschung auf diesem tumorrelevanten Mechanismus wichtige Impulse zu geben.

    Die Publikation entstand in interdisziplinärer und internationaler Zusammenarbeit mit den Arbeitskreisen Rahnenführer und Fried aus der Fakultät Statistik der TU Dortmund, die einen neuen Algorithmus für die Wirkstoffsuche mit DNA-kodierten Molekülbibliotheken (DNA-encoded libraries, DELs) entwickelten; mit dem Arbeitskreis Dömling von der Universität Groningen, der beim Design der DEL wichtige Unterstützung gab; mit der Abteilung IV des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie (MPI) und der AstraZeneca-MPI Satellite Unit, die die Wirkstoffe in vitro untersuchten; und mit der Lead Discovery Center GmbH Dortmund (LDC), sowie dem Arbeitskreis Ottmann von der Universität Eindhoven, welche die Moleküle in Tumorzellen untersuchten. Die Arbeit wurde in wichtigen Teilen vom Drug Discovery Hub Dortmund (DDHD) ermöglicht.



 

 

      1. 202003_Tetrahedron-Letters

        Digest article in Tetrahedron Letters published

        We recently published a Digest Article in Tetrahedron Letters on recent advances in reaction development for DNA-encoded library synthesis. It gives the reader background information on the technical challenges in translating reaction methodology.

 

 

      1. 202002_dfg-logo

        Generous funding by the Deutsche Forschungsgemeinschaft for the
        Brunschweiger research group

        We are very grateful for most generous support by the Deutsche
        Forschungsgemeinschaft (DFG). The DFG will support a project to develop
        novel DNA-barcoding strategies that shall give access to encoded libraries
        covering unprecedented chemical space.

 

 

      1. nf210

        Antrittsvorlesung von Privatdozent Dr. Andreas Brunschweiger

        Im Rahmen einer feierlichen Veranstaltung wurde Privatdozent Dr. Andreas Brunschweiger am 15. Jan. 2020 die Venia Legendi vom Dekan der Fakultät für Chemie und Chemische Biologie, Professor Dr. Stefan Kast, verliehen.

        Privatdozent Dr. Andreas Brunschweiger hat Pharmazie an der Universität Kiel studiert, wurde an der Universität Bonn im Arbeitskreis von Professor Christa Müller promoviert und forschte als Postdoc im Arbeitskreis von Prof. Jonathan Hall an der ETH Zürich, bevor 2013 an die TU Dortmund wechselte, um seine eigene Forschung an der TU Dortmund auf dem Gebiet der DNA-kodierten Molekülbibliotheken zu etablieren.

        Ihm wurde nun am 15. Jan. 2020 die Venia Legendi der Fakultät für Chemie und Chemische Biologie durch Professor Dr. Stefan Kast verliehen. In seiner Antrittsvorlesung „Exploring heterogeneous systems for DNA-encoded library synthesis“ gab Andreas Brunschweiger vor vollbesetztem Hörsaal eine kurze Einführung in die vielfältigen Herausforderungen, aber auch Chancen der Wirkstoffforschung und in die Technologie der DNA-kodierten Molekülbibliotheken. Diese neuartige Technologie kann in Zukunft wichtige Beiträge zur Wirkstoffforschung leisten. Dr. Brunschweiger skizzierte den Stand der Technik und schilderte neue Strategien, die sein Arbeitskreis an der TU Dortmund zum Design von DNA-kodierten Molekülbibliotheken entwickelt. Diese erweitern das Spektrum an Methoden zur Synthese von DNA-kodierten Bibliotheken und ermöglichen so den Zugang zu größerer molekularer Diversität. Das Screening einer von seinem Arbeitskreis hergestellten kodierten Molekülbibliothek ermöglichte die Identifizierung einer Substanzklasse, die in einen Tumor-relevanten Mechanismus eingreift. Künftige Arbeitsfelder, auf denen seine Arbeitsgruppe forscht, sind die Erschließung neuer kodierter Molekülklassen, das rationale, diversitätsgerichtete Design von kodierten Molekülbibliotheken, der Einsatz von Laborautomatisierung zur Beschleunigung der Methodenentwicklung, aber auch der Bibliothekssynthese, und schließlich die breite Anwendung der Molekülbibliotheken, um neue Wirkstoffe auf krankheitsrelevanten Proteinen zu finden. Auf diesen Feldern arbeitet seine Gruppe mit mehreren Arbeitskreisen an der TU Dortmund interdisziplinär zusammen.

 

 

2019

      1. 201904_ScreeningOfMetalIons

        Untersuchungen zur chemischen DNA-Stabilität weisen Ansätze für die Herstellung von DNA-kodierten Molekülbibliotheken

        Die Arbeitsgruppe von Dr. Brunschweiger beschreibt in einem kürzlich erschienenen Artikel eine umfangreiche Untersuchung zur chemischen Stabilität von DNA-Sequenzen. Diese ermöglicht Chemikern die Auswahl von Reaktionen für die Synthese von DNA-kodierten Molekülbibliotheken, die zum Wirkstoffscreening eingesetzt werden. Die Arbeit wurde im renommierten Fachjournal Chemical Science publiziert und als Inside Back Cover besonders gewürdigt.

        DNA-kodierte Molekülbibliotheken haben sich zu einer viel einsetzten Technologie für die Wirkstoffsuche in der Pharmazeutischen Industrie entwickelt. Die Synthese dieser Molekülbibliotheken ist trotz der in den letzten Jahren publizierten, sehr eindrucksvollen Fortschritte immer noch auf recht wenige Reaktionen beschränkt. Eine Leerstelle in dieser Technologie stellt die Untersuchung der chemischen Stabilität von DNA-Sequenzen dar. In ihrem Artikel “Screening of metal ions and organocatalysts on solid support-coupled DNA oligonucleotides guides design of DNA-encoded reactions”, das in der renommierten Fachzeitschrift Chemical Science publiziert wurde, zeigen Marco Potowski und Kollegen eine breit angelegte Untersuchung der chemischen DNA-Stabilität. Die Autoren untersuchten mehr als 50 Metallionen und organische Reagentien auf ihre Kompatibilität mit DNA. Dabei zeigte sich, dass überraschend viele dieser Metallionen und Reagentien DNA unter eher milden Reaktionsbedingungen kaum schädigten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung ermöglichte die Auswahl von drei Reaktionen für die Synthese von DNA-kodierten Molekülbibliotheken. Sie wird Chemikern die gezielte Auswahl von weiteren Reaktionen für die DNA-kodierte Chemie ermöglichen.

        Der Artikel wurde kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Chemical Science einem internationalen Fachpublikum vorgestellt.

 

 

      1. 201903 Polymer Micelles

        Interdisziplinäre Zusammenarbeit der Arbeitskreise Brunschweiger, Weberskirch und Raunser führt zu einem neuen Ansatz für die Herstellung DNA-kodierter Molekülbibliotheken für die Wirkstoffsuche.

        DNA-kodierte Molekülbibliotheken haben sich zu einer stark nachgefragten Technologie für die Wirkstoffsuche entwickelt. Die Entwicklung neuer Synthesemethoden für die Herstellung dieser Molekülbibliotheken ist aufgrund der chemischen Labilität der DNA technisch sehr herausfordernd. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit der Arbeitskreise Brunschweiger, Weberskirch und Raunser konnte einen neuen Ansatz zur Herstellung DNA-kodierter Molekülbibliotheken entwickeln, der auf der Verkapselung von Katalysatoren in Mizellen beruht. Diese Arbeit wurde kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Journal of the American Chemical Society veröffentlicht

        Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist ein komplexes, risikoreiches Unterfangen. Die Kopplung von wirkstoffartigen Molekülen an DNA-Sequenzen, die als Barcodes der Moleküle fungieren, ermöglicht, sehr große Bibliotheken solcher Moleküle kostengünstig herzustellen und höchst effizient auf potentielle Wirkstoffe zu testen. Die chemische Labilität der DNA schränkt bislang das Methodenspektrum zur Herstellung dieser Molekülbibliotheken extrem ein. Daher liegt eine zentrale Herausforderung, um diese spannende Technologie weiterzuentwickeln, in der Entwicklung von Synthesemethoden, um ein breites Spektrum an Molekülen kodiert herstellen zu können.

        In einer interdisziplinären Zusammenarbeit, die weltweit in dieser Form nur in Dortmund durchgeführt werden konnte, haben Wissenschaftler der beiden Arbeitskreise Brunschweiger und Weberskirch an der TU Dortmund und des Arbeitskreises Raunser am MPI Dortmund die Anwendung einer innovativen Katalysatorklasse für die Synthese von DNA-markierten Molekülen gezeigt. Im Arbeitskreis von Prof. Weberskirch hergestellte Polymere bilden Nanometer-große, dreidimensionale Strukturen, sogenannte Öl-in-Wasser-Mizellen, in Wasser und immobilisieren in ihrem hydrophoben Kern einen Katalysator. Dieser Katalysator ist somit unzugänglich verkapselt für den wasserlöslichen DNA-Barcode. Der Arbeitskreis von Dr. Brunschweiger konnte nachweisen, dass in diesen Nanoreaktoren kleine, an DNA-gekoppelte Ausgangsprodukte selektiv, ohne DNA-Zerstörung, zu gewünschten Zielstrukturen umgesetzt werden. Im Arbeitskreis von Prof. Raunser wurden die Reaktionen durch elektronenmikroskopische Aufnahmen untersucht. Das hier gezeigte Prinzip der mizellaren Katalyse bietet ein erhebliches Potential zur breiten Anwendung nicht nur in der Synthese von DNA-kodierten Molekülbibliotheken, sondern auch zur selektiven Modifikation anderer Biomakromoleküle.

        Die Forschungen zur mizellaren Katalyse wurden kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Journal of the American Chemical Society einem internationalen Fachpublikum vorgestellt.

 

 

      1. 201902_Preisverleihung_CET

        Auszeichnung für den Arbeitskreis Brunschweiger

        Der Arbeitskreis Brunschweiger ist einer von drei Gewinnern des Wissenschaftswettbewerbs "Forum Junge Spitzenforscher", der vom Centrum für Entrepreneurship und Transfer (CET) der TU Dortmund ausgerichtet wurde. Der Arbeitskreis forscht auf dem Gebiet der DNA-kodierten Molekülbibliotheken, die eine effiziente Wirkstoffsuche ermöglichen. Er wurde für seine Entwicklung von DNA-Kodierstrategien, die ein breites Spektrum von chemisch-synthetischen Methoden in ein kodiertes Format zu übertragen erlauben, ausgezeichnet.

        Das Centrum für Entrepreneurship und Transfer (CET) der TU Dortmund hat in Kooperation mit der Stiftung Industrieforschung einen Wettbewerb zur Förderung des Transfers innovativer Ideen zum Thema "Transformation" ausgerichtet. Dieser Wettbewerb richtete sich an alle Ruhrgebietsuniversitäten. Es wurden die ersten drei Plätze mit je 10.000 € prämiert. Der Arbeitskreis Brunschweiger wurde für seine Forschungen auf dem Gebiet der DNA-kodierten Chemie mit dem dritten Platz ausgezeichnet, da diese Forschung ein hohes Potential für kommerzielle Anwendungen auf dem Gebiet der Arzneimittelforschung aufweist. Die Kodierung von kleinen, wirkstoffartigen Molekülen mit DNA-Barcodes ermöglicht, sehr große Zahlen solcher Moleküle herzustellen und diese als komplexe Gemische hocheffizient auf potentielle Wirkstoffe zu screenen. Der Arbeitskreis Brunschweiger entwickelt Molekülkodierstrategien, die ein bislang unbefriedigend gelöstes Problem, die geringe Zahl an Synthesemethoden zur Herstellung dieser Molekülbibliotheken, adressieren. Sie machen so ein breites Spektrum an Molekülklassen in einem kodierten Format für das Screening auf Wirkstoffe zugänglich.

 

 

      1. 201901_Verleihung_ Innovationspreis 2019

        Verleihung des renommierten Innovationspreises in Medizinisch/Pharmazeutischer Chemie 2019 an Dr. Andreas Brunschweiger.
        Die Gesellschaft Deutscher Chemiker und die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft verliehen Dr. Andreas Brunschweiger, Gruppenleiter in der Fakultät für Chemie und Chemische Biologie, den renommierten Innovationspreis in Medizinisch/Pharmazeutischer Chemie anlässlich der Tagung "Frontiers in Medicinal Chemistry" am 26.03.2019 in Würzburg.
        Der Innovationspreis wurde Dr. Brunschweiger in Würdigung seiner zukunftsweisenden Arbeiten auf dem Gebiet der Synthese von DNA-kodierten Molekülbibliotheken verliehen. DNA-kodierte Molekülbibliotheken sind eine neuartige Technologie, die wirkstoffartige Moleküle mit synthetischen DNA-Strängen koppelt. Die DNA-Stränge dienen gleichsam als Barcodes, die die Moleküle zweifelsfrei identifizieren. Die DNA-Markierung von Molekülen erlaubt Wissenschaftlern, zahlenmäßig extrem große Moleküldatenbanken zu generieren und diese durch einen einfaches, hocheffizientes und kostengünstiges Testsystem auf potentielle Wirkstoffe zu prüfen. Ein Problem stellt das bislang sehr enge Spektrum an einsetzbaren Synthesemethoden zur Herstellung dieser Molekülbibliotheken dar. Der Arbeitskreis Brunschweiger hat Strategien gefunden, die den Einsatz einer Vielzahl von Synthesemethoden zur Herstellung von kodierten Molekülbibliotheken ermöglichen. Darüber hinaus werden in einer sehr erfolgreichen interdisziplinären Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Weberskirch innovative Katalysatoren, die DNA nicht schädigen, für die Synthese DNA-kodierter Moleküle untersucht. Derzeit werden neuartige DNA-kodierte Molekülbibliotheken als Prototypen für verschiedene Projekten synthetisiert und unter Einsatz einer gemeinsam mit der Fakultät für Statistik der TU Dortmund entwickelten Software zum Auslesen von DNA-Barcodes auf Wirkstoffe getestet.

 

2018

      1. Katharina Götte joins the group as Ph.D. student. Wellcome!
      1. Joint research project of the Brunschweiger group with Merck KGaA
        The research group of Andreas Brunschweiger and Merck agreed to collaborate in the field of DNA-encoded chemistry. The aim of this joint research project is the development of new synthesis strategies to encoded compound libraries.
      1. Joint research project of the Brunschweiger group with Bayer AG.
        The research group of Andreas Brunschweiger and Bayer AG collaborate in the field of DNA-encoded chemistry. The aim of this joint research project is the development of new synthesis strategies to encoded compound libraries.
      1. nf182

        Auf der "7th International Conference on Multicomponent Reactions and Related Chemistry" in Düsseldorf wurde der Beitrag von Frau Verena Kunig aus dem Arbeitskreis von Dr. Brunschweiger mit dem Titel "Genetic tagging of the Ugi-four-component reaction" mit einem von insgesamt drei Posterpreisen ausgezeichnet.

      2. 201803_Klaus-Grohe-Preis_Foto

        Renommierter Klaus-Grohe-Preis für Medizinische Chemie an Wissenschaftlerin der Fakultät für Chemie und Chemische Biologie der TU Dortmund verliehen

2017

      1. Our reseach in a short film... (in German)
      2. Neue DNA-Kodierstrategie als Coverstory in Chemical Science publiziert

 

2014

    1. Neuroallianz Publication Award 2014 Nov 26

     

 

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