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Translation - Wirksamkeit des kovalent-allosterischen AKT-Inhibitors Borussertib erstmals "in vivo" gezeigt

16.07.2019 – Nach aktuellen Schätzungen wendet die Industrie fast die Hälfte ihres Energieverbrauchs für thermische Separationsprozesse auf. Somit sind neue innovative Materialien für die verbesserte Trennung und Aufreinigung von chemischen Wertstoffen, z.B. durch effiziente Membrantechnologien, von großem ökonomischem und ökologischem Interesse. In einer aktuellen Publikation in der renommierten Fachzeitschrift Journal of the American Chemical Society stellt der Arbeitskreis um JProf. Sebastian Henke neuartige poröse Gläser vor, welche gasförmige Kohlenwasserstoffe adsorbieren können und großes Potential für die energieeffiziente kinetische Separation von Propen und Propan besitzen.

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Das vom Mercator Research Center Ruhr (MERCUR) unterstützte Konsortium „Charakterisierung allosterischer Kinaseinhibitoren zur Adressierung RAS-abhängiger Tumore“ wurde hierbei maßgeblich von Forschern der Lead Discovery Center GmbH (LDC, Dortmund) und des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung (IfADo, Dortmund) sowie von Medizinern aus Essen und Bochum in seiner interdisziplinären Arbeit unterstützt. Hierbei konnte in initialen strukturbiologischen Experimenten die erste Kristallstruktur der Proteinkinase AKT im Komplex mit dem kovalent-allosterischen Inhibitor Borussertib gelöst werden, und ermöglichten so erstmals Einblicke in den Wirkmechanismus dieses Inhibitors auf atomarer Ebene. Weiterführende Studien zeigten die überlegene Wirksamkeit von Borussertib in zellulären Modellen gegenüber kommerziell verfügbaren, reversiblen Inhibitoren, welche derzeit in klinischen Studien getestet werden. Die zunächst in Krebszellmodellen beobachtete synergistische Toxizität von Borussertib und Trametinib konnte anschließend auch in ausgewählten Tiermodellen nachgewiesen werden.

Der Fokus der weiteren Forschung liegt nun auf der Optimierung der inhibitorischen sowie pharmakokinetischen Eigenschaften von Borussertib, um diesen neuartigen Inhibitor zu einem klinischen Kandidaten weiterzuentwickeln. Diese Arbeiten werden am Drug Discovery Hub Dortmund (DDHD) erfolgen. Ferner soll die Anwendbarkeit dieser innovativen Inhibitorklasse in ergänzenden Krebsmodellen, welche beispielsweise Läsionen im PI3K/AKT-Signalweg aufweisen, untersucht werden. Diese Ziele sollen auch in Zukunft durch die enge Verzahnung der individuellen, sich ergänzenden Expertisen der einzelnen Arbeitsgruppen vorangetrieben werden.

 

Preclinical Efficacy of Covalent-Allosteric AKT Inhibitor Borussertib in Combination with Trametinib in KRAS-mutant Pancreatic and Colorectal Cancer.
Weisner J., Landel I., Reintjes C., Uhlenbrock N., Trajkovic-Arsic M., Dienstbier N., Hardick J., Ladigan S., Lindemann M., Smith S., Quambusch L., Scheinpflug R., Depta L., Gontla R., Unger A., Müller H., Baumann M., Schultz-Fademrecht C., Günther G., Maghnouj A., Müller M.P., Pohl M., Teschendorf C., Wolters H., Viebahn R., Tannapfel A., Uhl W., Hengstler J.G., Hahn S.A., Siveke J.T., Rauh D..
Cancer Res. 2019, in press, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2861.

 

 

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