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Interdisziplinäre Zusammenarbeit der Arbeitskreise Brunschweiger, Weberskirch und Raunser führt zu einem neuen Ansatz für die Herstellung DNA-kodierter Molekülbibliotheken für die Wirkstoffsuche.

DNA-kodierte Molekülbibliotheken haben sich zu einer stark nachgefragten Technologie für die Wirkstoffsuche entwickelt. Die Entwicklung neuer Synthesemethoden für die Herstellung dieser Molekülbibliotheken ist aufgrund der chemischen Labilität der DNA technisch sehr herausfordernd. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit der Arbeitskreise Brunschweiger, Weberskirch und Raunser konnte einen neuen Ansatz zur Herstellung DNA-kodierter Molekülbibliotheken entwickeln, der auf der Verkapselung von Katalysatoren in Mizellen beruht. Diese Arbeit wurde kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Journal of the American Chemical Society veröffentlicht.

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Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist ein komplexes, risikoreiches Unterfangen. Die Kopplung von wirkstoffartigen Molekülen an DNA-Sequenzen, die als Barcodes der Moleküle fungieren, ermöglicht, sehr große Bibliotheken solcher Moleküle kostengünstig herzustellen und höchst effizient auf potentielle Wirkstoffe zu testen. Die chemische Labilität der DNA schränkt bislang das Methodenspektrum zur Herstellung dieser Molekülbibliotheken extrem ein. Daher liegt eine zentrale Herausforderung, um diese spannende Technologie weiterzuentwickeln, in der Entwicklung von Synthesemethoden, um ein breites Spektrum an Molekülen kodiert herstellen zu können.

In einer interdisziplinären Zusammenarbeit, die weltweit in dieser Form nur in Dortmund durchgeführt werden konnte, haben Wissenschaftler der beiden Arbeitskreise Brunschweiger und Weberskirch an der TU Dortmund und des Arbeitskreises Raunser am MPI Dortmund die Anwendung einer innovativen Katalysatorklasse für die Synthese von DNA-markierten Molekülen gezeigt. Im Arbeitskreis von Prof. Weberskirch hergestellte Polymere bilden Nanometer-große, dreidimensionale Strukturen, sogenannte Öl-in-Wasser-Mizellen, in Wasser und immobilisieren in ihrem hydrophoben Kern einen Katalysator. Dieser Katalysator ist somit unzugänglich verkapselt für den wasserlöslichen DNA-Barcode. Der Arbeitskreis von Dr. Brunschweiger konnte nachweisen, dass in diesen Nanoreaktoren kleine, an DNA-gekoppelte Ausgangsprodukte selektiv, ohne DNA-Zerstörung, zu gewünschten Zielstrukturen umgesetzt werden. Im Arbeitskreis von Prof. Raunser wurden die Reaktionen durch elektronenmikroskopische Aufnahmen untersucht. Das hier gezeigte Prinzip der mizellaren Katalyse bietet ein erhebliches Potential zur breiten Anwendung nicht nur in der Synthese von DNA-kodierten Molekülbibliotheken, sondern auch zur selektiven Modifikation anderer Biomakromoleküle.

Die Forschungen zur mizellaren Katalyse wurden kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Journal of the American Chemical Society einem internationalen Fachpublikum vorgestellt.

"Micellar Brønsted Acid Mediated Synthesis of DNA-Tagged Heterocycles"
M. Klika Škopić, K. Götte, C. Gramse, M. Dieter, S. Pospich, S. Raunser, R. Weberskirch*, A. Brunschweiger, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 26, 10546-10555.