Neuer Regulator in der Reparatur von DNA-Brüchen entdeckt
- Neues aus der Fakultät 2024
Die Gruppe um Prof. Pfander beschreibt in der Zeitschrift „Nature Communications“ die Zellzykluskinase DDK.
DNA-Reparatur ist ein wesentlicher zellbiologischer Mechanismus, der den Erhalt der Erbinformation sicherstellt und für Genom-Editierungsverfahren entscheidend ist. Die Forschungsgruppe um Prof. Dr. Boris Pfander beschreibt in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ einen neuen Regulator der DNA-Bruchreparatur - die Zellzykluskinase DDK. Dieser Regulator ist nach neuen Erkenntnissen kritisch für die zelluläre Entscheidungsfindung, welcher Mechanismus für die Reparatur von DNA-Brüchen eingesetzt wird. Diese Erkenntnisse liefern einen neuen konzeptionellen Rahmen für den Einsatz von Wirkstoffen, insbesondere DDK-Inhibitoren, in der Krebstherapie.
DNA-Schäden gefährden unsere genetische Information und sind wesentlich für die Entstehung von Krebs verantwortlich. Insbesondere DNA-Brüche können schwerwiegende Folgen für die betroffenen Zellen haben. Die Reparatur von DNA-Brüchen wird durch verschiedene zelluläre Mechanismen ermöglicht. Welcher dieser Mechanismen an einem DNA-Bruch zum Einsatz kommt, wird durch die sogenannte DNA-Resektion gesteuert.
Der Zellzyklus und die Zellzykluskinase CDK spielen eine wesentliche Rolle bei der DNA-Resektion und der Reparatur von Brüchen. In der neuen Studie haben die Forschenden von der TU Dortmund nun die verwandte Zellzykluskinase DDK untersucht. Hierbei wurden moderne Messmethoden aus den Bereichen Proteomik, Genomik und Mikroskopie angewendet. Diese Methoden ermöglichten es dem Team, die Rolle von DDK in der DNA-Reparatur in dem Hefepilz Saccharomyces cerevisiae und in menschlichen Zellen zu untersuchen.
Genetische Manipulation der DDK erlaubt (teilweise) Kontrolle der DNA-Reparatur
Die Hauptergebnisse der Studie, die aus der Doktorarbeit von Dr. Lorenzo Galanti entstanden ist, sind im Folgenden dargestellt:
DDK-Bedarf für die Reparatur von DNA Brüchen: Durch Experimente mit Hefezellen wurde gezeigt, dass DDK für eine spezifische Art der DNA-Reparatur, die Homologe Rekombination, unerlässlich ist. Unter Verwendung von Phospho-Proteomik identifizierten die Forscher eine breite Beteiligung von DDK an der Phosphorylierung von DNA-Reparaturproteinen.
Beteiligung an mehreren Schritten der Reparatur: DDK ist sowohl an der Initiierung als auch an späteren Schritten der DNA-Reparatur beteiligt, indem es spezifische Faktoren aktiviert, wie Sae2-MRX und STR-Dna2.
Aktivierung der DNA Reparatur: Reparatur von DNA-Brüchen durch Homologe Rekombination ist typischerweise in der G1-Phase des Zellzyklus inaktiv. Durch synthetische Aktivierung von DDK in der G1-Phase von Hefezellen wurde eine teilweise Aktivierung sowohl der Reparatur als auch der Homologen Rekombination festgestellt. Entsprechend spekuliert Prof. Dr. Pfander, dass diese Erkenntnisse in Zukunft Anwendung in Genom-Editierungsmethoden finden könnten.
Dieses Projekt wurde von Dr. Galanti und Prof. Dr. Pfander am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried initiiert, an dem Deutschen Zentrum für Luft- und Raumfahrt in Köln sowie der Universität zu Köln fortgesetzt und nun an der TU Dortmund zum Abschluss gebracht. Die Arbeiten wurden in Kooperation mit Wissenschaftler*innen am Institut für biomedizinische Forschung (IRB), Bellinzona, Schweiz, sowie an der Columbia Universität, New York City, USA durchgeführt.
An der TU Dortmund leitet Prof. Dr. Pfander die Arbeitsgruppe Zellbiologie am neugegründeten Dortmund Life Science Center (DOLCE), welche zukünftig die Forschung in den Lebenswissenschaften an der TU Dortmund stärken wird.